English

 

ホーム

製品紹介

チュートリアル

価格

ご注文・お見積り

ダウンロード

サポート

ご登録

よくある質問

リンク

お問い合わせ

 

 

Twitter

 

  最終修正日

  2024/1/1

 

低分子理論有機化学研究 核内レセプター研究 構造バイオインフォマティクス研究 創薬化学研究

高性能、高機能タンパクモデリング機能解析システムHomology Modeling for HyperChem 史上最強計算化学環境Gaussian Interface for HyperChem 世界初完全自動インターラクティブONIOM法インターフェイス 世界初、化学第一原理のみに基づく究極の革新技術を搭載 完全GUIベース分子2D-3D変換プログラム 比類なき構造ベース創薬支援システム AutoDock Vinaインシリコスクリーニングインターフェイス 世界初、化学第一原理のみに基づく究極の革新技術 有機合成化学者のための論理的ドラッグデザイン MFDD インシリコ創薬受託サービス 受託計算サービス HyperChem取り扱い

主要研究概要 辻一徳(TSUJI Motonori)

 

分子進化仮説

共通祖先リガンド探索研究

Synthesis and Biological Activity of Abscisic Acid Mimics. Motonori Tsuji, 学士論文(九州共立大学工学部環境化学科)

Synthesis and Plat Growth Regulation Activity of N-Acyl-L-Proline Derivatives. Motonori Tsuji, 修士論文(九州大学大学院農学研究科)

分子進化仮説

 

Motonori Tsuji, Eiichi Kuwano, Tetsuya Saito, Morifusa Eto. Root Growth-Promoting Activities of N-Acyl-L-proline Derivatives. Biosci. Biotech. Biochem., 56, 778-782, 1992.

N-Acyl-L-Proline誘導体は幼根の生長を3倍促進する。本活性は休眠・ストレスホルモンであるアブシジン酸(ABA)の効果と濃度依存的に拮抗するホルモン様活性であることを見出している。また、子葉の生育も未処理のものより生長が見られる。代謝産物は安息香酸とアミノ酸であるプロリン(植物生育において塩害などの影響に効果がある)であり、環境にやさしい農薬として期待される。植物ホルモンのオーキシンであるインドール酢酸処理の細胞とも異なる細胞形態を示し、かつ、ジベレリン共存下での影響は認められないことから、ABA阻害剤と考えているが、詳しいメカニズムはわかっていない。

ホルモン様幼根伸長促進活性

 

核内受容体リガンド探索研究

特に、ビタミンA活性本体であるレチノイン酸の受容体構造に基づくコンピュータ支援によるアナログ(レチノイド)合成と生物活性(薬理活性)を中心とした研究を行っている。

 

ビタミンA酸(レチノイン酸)

ビタミンAの活性本体であるレチノイン酸はがん細胞の増殖を抑え、正常な細胞へと分化誘導させる、がん特効薬になると考えられている。そのメカニズムは核内に存在する核内受容体スーパーファミリーと呼ばれる一群の転写因子を介した遺伝子の転写制御である。ビタミンA(レチナール)は夜盲症で有名なように、視覚に関わるロドプシンとの関係が良く知られているが、ビタミンAの活性本体であるレチノイン酸は1980年代中ごろから生命の形を司る仮想の物質、モルフォゲンと考えられてきた。天然のビタミンA(レチノール)に対して、人工的に有機合成で合成された化合物群をレチノイドと呼び、がんをはじめ、様々な疾患の治療薬として開発が行われている。最近では、GPCR(Gタンパク質共役受容体)のように膜たんぱく質を介してシグナル伝達で遺伝子の転写を制御するメカニズムが知られるようになってきており、これをノンゲノミック作用と呼び、核内に存在する核内受容体に直接結合して作用を発揮するメカニズム(ゲノミック作用)と異なるメカニズムも知られてきている。現在、レチノイドの開発は受容体の立体構造を利用して、合理的に構造ベースで薬物設計されている。急性前骨髄性白血病治療薬としてトレチノイン、タミバロテン、抗悪性腫瘍薬としてベキサロテンが国内で承認されている。

 

核内受容体の構造化学

全系量子力学計算によるレセプターサブタイプ選択性起源の解明研究

Motonori Tsuji,* Koichi Shudo, Hiroyuki Kagechika. FEBS Open Bio., 2017, 7, 391-396, DOI: 10.1002/2211-5463.12188.

全系量子力学計算によるレセプターサブタイプ選択性起源の解明

 

核内受容体スーパーファミリーにおけるリガンド認識機構、ヘリックスH3三点初期結合仮説

Motonori Tsuji. J. Mol. Graph. Model. 2015, 62, 262-275.

ヘリックスH3三点初期結合仮説

核内受容体リガンド結合部位へのリガンドエントリー核内受容体リガンド結合部位へのリガンドエントリー

 

核内受容体リガンド結合領域フォールディングメカニズムおよび原子・電子レベルでのアゴニズム・アンタゴニズム理論

Motonori Tsuji. J. Struct. Biol. 2014, 185, 355-365(90日間で本論文のダウンロード数がベスト22位に入りました

核内受容体リガンド結合部位フォールディングメカニズム、アゴニズム・アンタゴニズム理論

 

核内受容体の分子機構

核内受容体アゴニズム・アンタゴニズムメカニズムの量子論による解明

Motonori Tsuji. J. Comput. Aided Mol. Des., 2017, 31, 577-585, DOI: 10.1007/s10822-017-0025-6.

アンタゴニストAF-2固定モチーフ摂動メカニズム

 

定説を覆す核内受容体分子機構仮説と論理的リガンド設計

Motonori Tsuji,* Koichi Shudo, Hiroyuki Kagechika. J. Comput. Aided Mol,. Des. 2015, 29, 975-988.

定説を覆す核内受容体分子機構の提唱

レチノイン酸パスウェイ

 

核内受容体を創薬ターゲットとした論理的リガンド設計

辻一徳, 有機合成化学者のための論理的ドラッグデザイン

ジフェニルアミン誘導体のアッセイ結果

 

辻一徳, 人レチノイドXレセプターアゴニスト設計

RXR Agonist

 

辻一徳, 人レチノイドXレセプターアンタゴニスト設計

RXR Antagonist

 

カルボラン生物活性化合物の先駆的研究

辻一徳, カルボランを疎水性ファーマコフォアとして利用する応用例(ホウ素中性子補足療法(BNCT)への展開)

レチノイドへの応用例

Toru Iijima, Yasuyuki Endo, Motonori Tsuji, Emiko Kawachi, Hiroyuki Kagechika, Koichi Shudo. Dicarba-closo-dodecaboranes as a Pharmacophore. Retinoidal Antagonists and Potential Agonists. Chem. Pharm. Bull., 47, 398-404, 1999.

レチノイドカルボラン―レチノイド

 

インフルエンザ治療薬への応用例

アミノカルボラン誘導体

 

腫瘍壊死因子産生モジュレーターへの応用例

Motonori Tsuji, Yukiko Koiso, Hiroyasu Takahashi, Yuichi Hashimoto, Yasuyuki Endo. Modulators of Tumor Necrosis Factor alpha Production Bearing Dicarba-closo-dodecaborane as a Hydrophobic Pharmacophore. Biol. Pharm. Bull., 23, 513-516, 2000.

カルボラン生物活性化合物

 

タンパク-リガンド複合体形成反応座標解析(分子動力学反応座標解析計算)

辻一徳, 細胞質レチノイン酸結合タンパクのレチノイン酸認識機構

Reaction Coordinate Analysis

 

核内受容体のホモロジーモデリング

辻一徳, 人アンドロゲンレセプターDNA結合領域のホモロジーモデリング

アンドロゲンレセプターDNA結合領域ホモロジーモデリング

 

辻一徳, 人ミネラルコルチコイドレセプターリガンド結合領域のホモロジーモデリング

ミネラルコルチコイドレセプターリガンド結合領域ホモロジーモデリング

 

理論有機化学研究

三次元ベンゼン − カルボラン − 電子構造解析

世界初カルボラニルカルボカチオン(三次元ベンゼンカチオン)生成に対する理論的・実験的研究

Motonori Tsuji. J. Org. Chem. 2003,68, 9589-9597.

C2B10H12の組成式から成るカルボランはほぼ正二十面体の炭素−ホウ素クラスター化合物で、2個の炭素原子の相対配置からオルト、メタ、パラ異性体が存在し、三次元ベンゼンと称される。しかしながら、カルボランの物性に関しては科学的解明がなされておらず、芳香族性を有しているかについても不明であった。著者はカルボランを医薬品のビルディングブロックとして利用してホウ素中性子補足療法(BNCT)に応用するにあたり、カルボランの電子構造を明らかにする目的で、世界で初めてカルボラニルカルボカチオン生成に関する実験的・理論的研究を行った。カルボラニルカルボカチオン存在の根拠として、著者は全異性体のC-ヒドロキシカルボランをジアゾニウム塩から合成することに世界で初めて成功していた。C-ヒドロキシカルボランの超強酸中での低温NMRではパラ異性体にのみプロトン化が確認でき、カチオンの生成は認められなかった。各種脱離基を導入した加溶媒和反応による反応速度論試験でもC-O結合の解離は認められなかった。そこで、半世紀にもわたったフェニルカチオン存在に関する実験的証明戦略に基づいた検討を試みた。すなわち、オルトカルボランは炭素原子同士が隣接していることから、一方の炭素原子に各種ホモ共役及び超共役置換基を導入することでカルボカチオンの安定化を図った。得られた各種誘導体に対する種々の加溶媒和反応を試みたが、やはりカルボラニルカルボカチオン生成の証拠となる結果は得られなかった。以上の結果から、カルボランは脂肪族炭化水素とも芳香族ベンゼンとも異なる物性を示すと結論した。本研究では、カルボラニルカルボカチオン生成に対する化学的証拠を見出すことはできなかったが、電子的に興味のある様々なカルボラン誘導体を合成し、カルボランの物性に関わる多くの分析結果を得たことで、カルボラン化学に大きく貢献した。

フェニルカチオン   p-カルボラニルカルボカチオン

LUMO21                                           LUMO37

Phenyl Cation                                   p-Carboranyl Carbocation

 

オルト-ハイドロキシ-カルボランメタ-ハイドロキシ-カルボランパラ-ハイドロキシ-カルボラン

オルト-ヒドロキシカルボラン       メタ-ヒドロキシカルボラン       パラ-ヒドロキシカルボラン

ヒドロキシカルボラン(世界で初めてオルト、メタ、パラ全異性体のハイドロキシカルボラン(C2B10OH12)を求核置換反応で合成に成功(1999年)、現在は様々な医薬品、農薬や機能性材料のビルディングブロックとして利用されている)

 

シクロプロパン電子構造理論

第三の最安定コンフォメーション発見に関する理論的・実験的研究

Motonori Tsuji. J. Org. Chem. 2004,69, 4063-4074.

シクロプロパンの最安定コンフォメーション

 

古典的立体効果と軌道相互作用の統一理論

反応面選択性起源の発見に至る理論的・実験的研究

Motonori Tsuji. Asian J. Org. Chem. 2015, 4, 659-673.

これまでに反応面立体選択性に関する多くの理論や仮説が提唱されている。立体的に小さい置換基の側から起こる反応が優先されるクラム則、クラム側に遷移状態の安定性を考慮したフェルキンモデル、それに軌道論を導入したフェルキン−アーンモデル、遷移状態における超共役効果を考慮したシープラックモデルは代表的な反応面選択性モデルとして知られている。しかしながら、これらモデルで説明できない例外的な選択性を示す反応が多く、いずれの理論も単独では統一的説明が不可能であり、反応面立体選択性問題は有機化学の歴史上でも最大級の未解決問題であった。今回著者は、包括的なモデル実験と計算化学・理論有機化学を駆使し、過去に報告されてきたいずれの実験結果とも矛盾しない理論を提唱し、反応面立体選択性問題の本質的原理の解明に成功した。すなわち、計算化学を用いた解析により、分子構造(幾何学)に応じて特定のσ軌道がスルースペース/スルーボンド軌道相互作用によってフロンティア軌道に混成されることを突きとめた。その結果、軌道リハイブリダイゼーションおよび軌道チルティングによってπ軌道の傾きと大きさが試薬が攻撃してくる方向に有利に摂動を受ける。このことが、立体選択性を示す本質的な原理であると結論した。今回提唱した辻モデルは、1981年にノーベル化学賞を受賞した福井謙一博士のフロンティア軌道理論を拡張する発見として注目に値する。辻モデルは基礎有機化学における重要な発見に留まらず、有機合成化学を駆使する医薬や農薬といった立体選択性を試行錯誤して開発される薬の構造を、分子設計の段階で予測可能にするという意味で重要な発見といえる。

ビシクロ[2.2.2]オクテンシステム7-メチレンノロボルナンシステム

Tsuji Model for Facial Stereoselectivity

 

創薬支援基盤技術研究

構造ベースファーマコフォア・リガンド結合部位予測

世界初、革新創薬支援技術(特許取得)PIEFII

辻一徳. 生体高分子における相互作用部位の予測方法、公開番号:特許公開2007-299125.

リガンド結合部位予測

リガンドスキャフォルドおよびファーマコフォア予測

 

インシリコ創薬システム研究開発

Motonori Tsuji. Virtual Screening System

Motonori Tsuji. Docking Study with HyperChem

Motonori Tsuji. AutoDock Vina In Silico Screenings Interface

Motonori Tsuji. Homology Modeling Professional for HyperChem

Motonori Tsuji. ONIOM Interface for Receptor

Motonori Tsuji. Gaussian Interface for HyperChem

構造ベース創薬(SBDD)

 

インシリコ創薬基盤技術の高度化

概要はインシリコ創薬システム、Docking Study with HyperChem(DSHC)とHomology Modeling Professional for HyperChem(HMHC)による創薬基盤技術の高度化(日本コンピュータ化学会2018春季年会 2018年6月)の要旨を参照してください

インシリコ創薬統合プラットフォーム

 

創薬支援基盤技術

辻一徳, インシリコ創薬独自技術研究開発と技術力を活かした各種創薬ターゲットに対する受託・共同研究

 

 

インシリコ創薬と生物有機化学の境界領域研究

世界初大規模(200万化合物)仮想スクリーニング、国内最初の新型コロナウイルス(SARS-CoV-2及びCOVID-19)治療薬に関する査読論文発表

Motonori Tsuji. Potential Anti-SARS-CoV-2 Drug Candidates Identified through Virtual Screening of the ChEMBL Database for Compounds that Target the Main Coronavirus Protease. FEBS Open Bio, 2020. DOI:10.1002/2211-5463.12875.

SARS-CoV-2メインプロテアーゼダイマー

 

SARS-CoV-2感染経路を遮断

Riho Tateyama-Makino, Mari Abe-Yutori, Taku Iwamoto, Kota Tsutsumi, Motonori Tsuji, Satoru Morishita, Kei Kurita, Yukio Yamamoto, Eiji Nishinaga, Keiichi TsukinokiThe inhibitory effects of toothpaste and mouthwash ingredients on the interaction between the SARS-CoV-2 spike protein and ACE2, and the protease activity of TMPRSS2 in vitro. PLOS ONE, 16, e0257705-e0257705, 2021.

新型コロナウイルス感染経路阻害

 

 

 

 

 

サイトマップ

Copyright (C) 2003-2024 Institute of Molecular Function. All Rights Reserved.