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  最終修正日

  2020/3/7

 

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新型コロナウイルスに対する分子機能研究所の取り組み:

新型コロナウイルスSARS-CoV-2(2019-nCoV)主要プロテアーゼを阻害する既知医薬品のインシリコスクリーニング(コンピュータシミュレーション)による探索

 


2020年5月1日

プレスリリース:抗新型コロナウイルスSARS-CoV-2薬の医薬品候補リストを発表

Motonori Tsuji. (2020) Potential anti-SARS-CoV-2 drug candidates identified through virtual screening of the ChEMBL database for compounds that target the main coronavirus protease. FEBS Open Bio, DOI:10.1002/2211-5463.12875.

FEBS Open Bio誌直近5年間のMost Read Articleとなりました


 

SARS-CoV-2主要プロテアーゼを阻害する既知医薬品の探索

 

分子機能研究所では新型コロナウイルス(SARS-CoV-2, 2019-nCoV)主要プロテアーゼを阻害する既知医薬品のインシリコスクリーニング(コンピュータシミュレーション)技術を用いた支援に取り組んでいます。

分子機能研究所は国内外の構造ベース創薬分野を20年間牽引してきた実績があり、本技術が皆様のお役に立てれば幸いです。

 

以下に一連の手順を示します。

初めに、新型コロナウイルス(SARS-CoV-2, 2019-nCoV)主要プロテアーゼの立体構造を分子機能研究所が開発したHMHCプログラムを用いて精密化します(結晶構造中の水分子や観測できない水素原子は以下のドッキングシミュレーションで重要となる場合があり、立体構造精密化で精度よく準備する必要があります)。

新型コロナウイルス(SARS-CoV-2, 2019-nCoV)主要プロテアーゼはホモ二量体で機能します(新型コロナウイルス主要プロテアーゼは人の細胞でウイルス増殖に必要なタンパクを生成するため、本プロテアーゼを阻害する医薬品が見つかれば、新型コロナウイルス治療薬になると期待されます)。

以下の結晶構造(2020年3月4日にプロテインデータバンクからリリース、論文未発表)はすでに阻害剤が活性部位に結合した状態で得られています。

新型コロナウイルス(SARS-CoV-2, 2019-nCoV)のホモ2量体構造

以下に、活性部位をわかりやすく示します。

新型コロナウイルス主要プロテアーゼ阻害剤結合部位

活性部位はヒスチジン41とシステイン145を活性中心として、ペプチド結合を加水分解する機構になっています(結晶構造中の阻害剤はシステイン145と共有結合した状態で得られています)。

新型コロナウイルス主要プロテアーゼの活性部位

次に、活性部位から複合体を形成している阻害剤を削除します。

インシリコスクリーニング(ドッキングシミュレーション)用プロテアーゼの準備

以上のようにして得られた新型コロナウイルス(SARS-CoV-2, 2019-nCoV)主要プロテアーゼの活性部位にうまく結合する医薬品をコンピュータ上でドッキングシミュレーションを用いてスクリーニングします(インシリコスクリーニング、バーチャルスクリーニング)。

今回は、既知医薬品、医薬候補化合物、ドロップアウト薬、生物活性化合物など、医薬品として実績のある化合物のデータベースChEMBL(1,950,765化合物、2020年1月10日)を対象に、インシリコスクリーニングを実施しました。

 

医薬品として承認もしくは開発されてきた化合物のため、スクリーニングでヒットした化合物に効果があれば新型コロナウイルス治療薬として短期間のうちに承認される可能性が高いと期待されます。

得られたヒット化合物の効果を検証してみたい研究機関の方は分子機能研究所までご連絡ください。

 

本記事に関するお問い合わせはこちらまで

分子機能研究所では分子設計、分子シミュレーション技術を駆使して、様々な疾患に対する医薬品の設計に取り組んでいます。

新型コロナウイルス構造タンパクに対するインシリコ創薬による抗体設計技術についてはこちら

抗インフルエンザAウイルス薬の研究開発についてはこちら

 

2020年3月7日

 

辻 一徳

 

 

 

 

 

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