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  最終修正日

  2020/1/1

 

低分子理論有機化学研究 核内レセプター研究 構造バイオインフォマティクス研究 創薬化学研究

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新型コロナウイルスに対する分子機能研究所の取り組み:

抗体医薬品のインシリコ創薬による分子設計

 

コロナウイルス構造タンパクのエンベロープ糖タンパクエピトープを認識する抗体設計

 

分子機能研究所では新型コロナウイルス(SARS-CoV-2, 2019-nCoV)のウイルス構造タンパク、エンベロープ糖タンパクエピトープを認識する抗体設計にコンピュータシミュレーション技術を用いた支援に取り組んでいます。

分子機能研究所の技術が皆様のお役に立てれば幸いです。

 

以下に一連の手順を示します(以下の作業は1日程度で行いました)。

初めに、コロナウイルス表面エンベロープ糖タンパク(成熟型)をホモロジーモデリングで分子モデリングします。

エンベロープ糖タンパクは三量体で一つのスパイクを形成しています(スパイクは人の細胞表面にあるレセプターを認識してエンドサイトーシス機構によって細胞内に取り込まれ、ウイルス性RNAが翻訳されて増殖し、エキソサイトーシスによって大量に増殖したウイルスが体内に放出されます)。

コロナウイルスエンベロープ糖タンパク

 

次に、モノクローナル抗体の可変領域を中心にホモロジーモデリングやポイントミューテーション手法を用いて目的の抗体を設計します。

モノクローナル抗体設計

上で準備したエンベロープ糖タンパク三量体と抗体をドッキングシミュレーション技術でドッキングさせ、目的のエピトープとパラトープが結合しているドッキングモードを相互作用エネルギーに基づいて選別し、適切な抗体を得ます。

抗体には抗原と結合するFab領域が2か所あることから(各Fab領域が別々の抗原と結合できるように設計することもあります)、残りのFab領域が別のエンベロープ糖タンパク三量体のエピトープと結合できないか確認します。

抗原抗体反応モデリング

コロナウイルスでは抗体は異なるウイルス粒子上の構造タンパクを認識できることがわかります。

下図では2つのウイルス粒子が1つの抗体と結合している図を、上のドッキングシミュレーションから得られた原子座標マップの重ね合わせで示していますが、実際には複数個所で抗体と結合します。

ウイルス抗体

この結果、ウイルス構造タンパクは細胞表面上にあるレセプターを認識することができなくなるとともに、ウイルス粒子同士が会合します。

抗体と結合して会合したウイルスは免疫反応によって分解されます(治癒します)。

 

本記事に関するお問い合わせはこちらまで

分子機能研究所では分子設計、分子シミュレーション技術を駆使して、様々な疾患に対する医薬品の設計に取り組んでいます。

新型コロナウイルスSARS-CoV-2(2019-nCoV)主要プロテアーゼを阻害する既知医薬品のインシリコスクリーニング(コンピュータシミュレーション)による探索研究についてはこちら

抗インフルエンザAウイルス薬の研究開発についてはこちら

 

2020年2月25日

 

辻 一徳

 

 

 

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