最終修正日
2024/1/1
Homology Modeling Professional for HyperChem
Homology Modeling（ホモロジーモデリング）プロフェッショナル
特徴
ホモロジーモデリングプロフェッショナルモジュールプログラムはHyperChem作業領域に表示した鋳型三次元（3D）構造を利用して標的アミノ酸配列の3D構造を自動的に構築します（ホモロジーモデリングアルゴリズムに関しては詳細ページを参照）。最も不確定性が高く、論理性が要求されるアライン精密化には標的配列に対して実施した任意の二次構造予測結果を利用する独自の手法が利用できます（本プログラムには独自の高精度二次構造予測プログラムおよび本二次構造予測プログラムと連携したAb Initio立体構造予測技術が搭載されています）。また、アラインのためのスコアマトリクスはほぼ網羅的に搭載しています。その他、アサインしたヒスチジン残基のプロトン化状態をモデルに反映させる機能、保存されているジスルフィド結合の自動モデリング機能など、様々な機能が搭載されています。
さらに、無制限長の挿入配列でも容易にモデリングできる独自の挿入配列モデリング機能を搭載しています。この機能は単なるループ生成機能とは異なり、途中に二次構造を配置したり、既知構造部分と連続した二次構造も作成でき、先の二次構造予測結果に基づいてモデリングすることもできます。生成された挿入配列の構造は自動的に複数回の構造最適化を経て最適化されます。構造最適化にはHyperChemに搭載される全ての分子力学計算、Ambers、Amber2、Amber3、Amber94、Ambre96、Amber99、MM+、OPLS、Bio+83、Bio+85、CHARMM19、CHARMM22、CHARMM27、が利用できます。
なお、構築されたモデルにおける鋳型と異なるアミノ酸側鎖のコンフォメーション（ロータマー）は本パッケージに含まれる側鎖ロータマーモデリングプロフェッショナルモジュールプログラムの究極の側鎖モデリング機能を利用して極めて論理的に、そして完全自動で決定できます。
下図は立体構造既知タンパクの全ての側鎖ロータマーについて、全自動側鎖ロータマー探索を実施した結果です。赤のチューブは予測ロータマーで、青のチューブが実験結果です。当然の結果ですが、表面の荷電アミノ酸のロータマーはエネルギー的に予測した結果と若干異なっているものの、その他のロータマーは非常に良好に実験結果を再現しています。
他の生体高分子との複雑な複合体構造を形成している鋳型を用いることで、これら分子からの立体・電子的影響下に標的配列のホモロジーモデリングが実施できるため、より精度の高いモデルを作成することができます。ホモロジーモデリングした標的分子は鋳型に含まれるその他の生体高分子や低分子を取り込んで、巨大生体高分子システムとしてモデリングできます。
AlphaFold2 vs Homology Modeling Professional for HyperChem（HMHC）
下図は、アミノ酸配列が報告されてから20年以上もファミリーも含めて立体構造が不明なタンパク質についてHomology Modeling Professional for HyperChem（HMHC）とAlphaFold2で立体構造を予測した結果です。
HMHC（2005年公開）はAlphaFold2（2021年公開）より16年も前に公開していますが、膜貫通部分のアラインメントは一致しており、HMHCとAlphaFold2から得られたホモロジーモデルは熱力学的に複数のコンフォメーションを採用すると予測される膜外ループ構造が異なる程度でした。
本蛋白質は立体構造未知のため、どちらのホモロジーモデルが正解に近いかは現時点では不明ですが、HMHCはAlphaFold2と同様のモデルを提供できます。HMHCは側鎖ロータマーや生体高分子に含まれる結晶水や低分子までも高精度にモデリングできる点でアドバンテージがあります。加えて、HMHCではヘテロダイマーなどの高次構造や核酸との複合体モデルなども簡単にモデリングでき、量子化学計算プログラムGaussian（ONIOM計算）や分子動力学シミュレーションプログラムNAMDともシームレスに連携できます。AlphaFold2で主鎖構造を予測しておき、HMHCで側鎖立体配座や全体構造を精密化するといった方法論も有効と考えられます。
