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  最終修正日

  2020/1/1

 

低分子理論有機化学研究 核内レセプター研究 構造バイオインフォマティクス研究 創薬化学研究

高性能、高機能タンパクモデリング機能解析システムHomology Modeling for HyperChem 史上最強計算化学環境Gaussian Interface for HyperChem 世界初完全自動インターラクティブONIOM法インターフェイス 世界初、化学第一原理のみに基づく究極の革新技術を搭載 完全GUIベース分子2D-3D変換プログラム 比類なき構造ベース創薬支援システム AutoDock Vinaインシリコスクリーニングインターフェイス 世界初、化学第一原理のみに基づく究極の革新技術 有機合成化学者のための論理的ドラッグデザイン MFDD インシリコ創薬受託サービス 受託計算サービス HyperChem取り扱い

Homology Modeling for HyperChem

 

論理的リガンド設計

タンパク質共有結合分子モデリング(膜タンパク質、GPCR(Gタンパク質共役受容体):ロドプシンシッフベースレチナール)

 

使用プログラム:Homology Modeling for HyperChem Revision A3

2006年

 

前準備

1. 人ロドプシンホモロジーモデリングチュートリアルの1から9を実施します。

2. インターフェイス選択プログラムで鋳型タンパクを標的分子に設定し、選択メニューより共有結合未知残基選択を選びます。

3. 次に、逆選択オプションを選ぶと標的分子だけを対象に相補的選択が実施されるので、これを選択部分削除オプションで削除します。

4. 鋳型分子システムに含まれていた低分子および先の手順で鋳型タンパクより切り出した共有結合分子の中から、モデルにコンタクトする分子を選択します。また、タンパク選択オプションでモデルタンパクを選択します。以上で必要な分子すべてが選択できます。

5. 選択メニューの相補選択を実施して、コンタクトしていない低分子、水分子および金属原子を選択部分削除オプションで削除します。

6. 水素原子初期座標評価プログラムをこの間で実施しておきます。

 

共有結合性リガンドの調整

7. コントロールセンターのモジュールメニューより周辺モデリングプログラムを起動し、モデリングメニューより分子モデリングを選択します。

(計算オプションで作業用力場として、HyperChemに搭載される分子力場計算が自由に選択可能です)。

8. 標的分子エントリボックスに先ほど鋳型より切り出したレチナール(末端部分が不完全)の分子番号を選択し、編集ボタンを選ぶと、下図のようになります。

9. 原子の番号カラムのセルを選択すると分子エディットツールボックスが現れます。隣接原子に相当するセルを二箇所選択し、結合タイプセットボタンを押して必要個所の結合情報をHyperChem上の分子に反映させます。

10. 結合タイプ情報をすべて入力したところで、カラムのトップセルを選択して操作対象を全原子に設定します。分子エディットツールボックスの水素付加ボタンを押すと必要個所に結合タイプを考慮して自動的に水素が付加されます。

11. また、タイプカラムのトップセルを選択して操作対象を全原子に設定し、自動力場タイプアサインボタンを押すと、全原子の原子タイプが現在の作業用力場パラメータに自動的に設定されます。

12. 現在、レチナール末端がメチル基となっているので、表示ボックスの全原子表示ボタンでタンパク分子を同時に表示し、リジン残基の配向を考慮して、不要な2個の水素原子に対応するセルを選択します。分子エディットボックスの水素削除ボタンでこれを削除します。

13. レチナール末端炭素に対応するセルを選択すると原子価不足により、分子エディットボックスのキャップグループボタンがアクティブになります。

14. 炭素の2価の原子不足に対応するキャップグループの候補がいくつか示され、これを選択すると、選択したキャップグループが自動的に付加されます。ここでは、末端をイミンとします(キャップグループの結合長、結合角は文献値が使用され、二面角はユーザー設定可能になっています)。

以上でレチナールシッフベースのモデル系が完成します。

 

ケース1: HyperChem半経験分子軌道法を用いる場合

15. 、任意の半経験分子軌道法を計算メニューより選択し、原子電荷計算ボタンを押すと、計算用全電荷およびスピン多重度がアサインされて計算が実行され、自動的に電荷がアサインされます。

(分子システムの構成原子を考慮した上で、HyperChemでサポートされる半経験法がすべて利用できます。)

 

ケース2: Gaussian Interface for HyperChemを用いる場合

16. 一方、周辺モデリングプログラムではGaussian Interface for HyperChemが搭載されており、Gaussianインターフェイスボタンよりこれを呼び出します。

17. 任意の計算条件をリストボックスより選択します。

(作業用力場パラメータにフィットする電荷計算を各種ポピュレーションおよび各種反応場モデルの組み合わせで条件検討することがここで重要となります。)

18. Gaussianの計算条件を決定し、ジョブファイル作成ボタンを押すと、自動的にGaussianジョブファイルが作成されます。

19. Gaussian起動ボタンを押すと、Gaussianが自動起動して、ジョブを実行します。

20. Gaussianジョブ終了後または途中で結果抽出ボタンを押すと、自動的にGaussianで計算した所望の電荷がHyperChem作業領域の分子およびその他に反映されます。

 

共通作業

21. 電荷の反映が終了すると自動的にキャップグループがレチナール分子から削除されます。

22. レチナール末端炭素に対応するセルを選択すると、原子価計算により、分子間結合設定ボタンがアクティブになります。

23. ボタンを押すと、分子間結合設定ウィザードが起動し、対話的に1、2ステップの作業手順を示し、これに対応すると、所望の電荷および力場パラメータ情報をもった完全なシッフベースが得られます。

 

GaussianにHF/6-31G*一点計算を用いた場合でも、7から23の全作業で約10分から15分(Pentium4 3.2GHz)で完了します。

 

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