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  最終修正日

  2020/1/1

 

低分子理論有機化学研究 核内レセプター研究 構造バイオインフォマティクス研究 創薬化学研究

高性能、高機能タンパクモデリング機能解析システムHomology Modeling for HyperChem 史上最強計算化学環境Gaussian Interface for HyperChem 世界初完全自動インターラクティブONIOM法インターフェイス 世界初、化学第一原理のみに基づく究極の革新技術を搭載 完全GUIベース分子2D-3D変換プログラム 比類なき構造ベース創薬支援システム AutoDock Vinaインシリコスクリーニングインターフェイス 世界初、化学第一原理のみに基づく究極の革新技術 有機合成化学者のための論理的ドラッグデザイン MFDD インシリコ創薬受託サービス 受託計算サービス HyperChem取り扱い

検証報告

 

Side Chain Rotamer Modelingプログラム

 

検証

人プロゲステロンレセプター(PR) リガンド結合領域 (LBD) (1A28; Molecule B)を用いてホモロジーモデリングされた人アンドロゲンレセプター(AR)LBDの側鎖ロータマーモデリング

 

結果

今回の検証は一点計算を用いたエネルギー評価であったが、"Side Chain Rotamer Modeling"プログラムはhAR LBDの側鎖ロータマーを良好に再現した(ただし、hAR LBDとhPR LBDの間の異なった主鎖コンフォメーションに起因するGln783のロータマーを除く)(下図)。したがって、標準装備されている構造最適化を用いたエネルギー評価では更なる予測の向上が期待される。

さらに、ロータマーデータベースを使用した自動ロータマー探索機能を用いた場合には、同条件にて92%作業時間短縮で全探索を完了した(非描画モードではさらに計算時間が短縮される)。また、本テストはHyperChem6.03で実施したが、HyperChem7.51ではさらに半分の計算時間で全探索が完了した

 

側鎖ロータマー探索モデルと対応する結晶構造の重ね合わせ結果

 

図. hAR LBDの結晶構造(青)とモデル(赤)の重ね合わせ

リガンド結合部位(リガンドから5Å以内)にあるhAR LBDとhPR LBD(鋳型)の間で異なる残基(5残基)がこの図に示されている。hAR LBDの3Dモデルは赤で、hAR LBDの結晶構造が青で示されている。hAR LBDの初期3Dモデル(手順3)と結晶構造の重ねあわせが左手("Before")に示されている。hAR LBDのロータマーモデリングされた3D構造と結晶構造の重ねあわせが右手("After")に示されている。

 

検証の詳細

条件

鋳型との同一性: 54.8 %

鋳型と異なる残基数: 112

アミノ酸長: 249

リガンド: メトリボロン (R1881)

 

手順

1. Homology Modeling Program

   モデル: hPR LBDの鋳型3D構造を用いたhAR LBD 3Dモデル作成

2. HyperChem

   N- および C-末端: ツビッターイオン (INDO電荷)

   リガンド: MNDO/d電荷, Amber94原子タイプ

3. HyperChemおよびInterface Selection Program

   力場: Amber94

   計算: 全水素原子に対する構造最適化 (勾配エラー、0.1)

4. Side Chain Rotamer Modeling Professional (バッチ計算)

   力場: Amber94

   Faster法, 再描画: ON, その他: デフォルト

   自動ロータマー探索機能の場合

      二面角: gamma = 60°, delta = 60°, epsilon = 60°, zeta = 60°

      全ロータマー: 24,059 (24,059一点計算)

   データベース自動探索機能の場合

      全ロータマー:2,111(2,111一点計算)

5. HyperChem

   計算: 全側鎖に対する構造最適化 (勾配エラー、1.0)

6. Restraints Program

   最終座標: 上記作成 hAR 3Dモデル

   束縛: レセプターの主鎖と側鎖重原子("All"オプション)およびリガンド重原子

   束縛力: デフォルト

7. HyperChem

   束縛条件下の低温(300 ケルビン, 3 ピコ秒)分子動力学アニーリング

 

使用システム環境

CPU: インテル Pentium4 3.06G (FSB 533MHz; L2 512KB)

メモリー: PC1066 1GB ECC

チップセット: インテル I850E

SCSI: Ultra320

HDD: Ultra320 17GB

OS: マイクロソフト Windows XP Professional SP2

HyperChem: バージョン6.03

Homology Modeling Professional for HyperChem, Rev. A2

 

2005年6月6日

 

 

 

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