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最終修正日 2008年6月5日
| ドラッグデザイン支援システム
真のフレキシブルドッキングシミュレーションプログラムパッケージ Docking Study with HyperChem, Revision D1 - 世界初、革新創薬支援技術 PIEFII搭載 Drug Design System - PDBフォーマットバージョン2.3、3.0、3.1対応
創薬支援システムとしてDocking Study with HyperChemおよびHomology Modeling Professional for HyperChemを使用した初の成果論文がサイエンス誌に掲載 Science. 2008 Feb 1;319(5863):624-7.
既存システムにはない様々な機能、操作性、美しさ、革新性を充実 全自動生体高分子（タンパク質分子システム&核酸分子システム）・リガンドフレキシブルドッキング、化合物デザイン、スクリーニング支援システム。精密なドッキングシミュレーションはもちろん、1タスクあたり最大1万化合物までのin silicoスクリーニングに必要な全機能を搭載。さらに、スクリーニングオプションを追加することで実質上化合物数に上限のない簡易スクリーニングが実施可能。さらに、画期的コストパフォーマンス。
かつてない高性能、高機能、高速、完全GUIベース、全自動生体高分子・リガンドフレキシブルドッキングシミュレーションプログラム Docking Study with HyperChemでは、Homology Modeling for HyperChemで作成した高精度生体高分子モデルあるいは精密化した既知立体構造と、活性化合物または医薬候補化合物との結合様式を相互作用エネルギーの観点から推定し、リード最適化などの高度な創薬研究を支援することが可能です。 完全自動で主観をなくした網羅的ドッキングが可能で、生体高分子システム（タンパク質分子システム並びに核酸分子システム）およびドッキングに用いる化合物ともにフレキシブルに取り扱える、真のフレキシブルドッキングプログラムです（既存のフレキシブルドッキングプログラムの大部分は化合物のフレキシビリティだけしか考慮できません）。化合物に対しては網羅的なコンフォメーションサーチを実行できることはもちろん、生体高分子の側鎖や主鎖のフレキシビリティ、生体高分子システムに含まれる水分子、低分子、金属原子などのフレキシビリティを考慮したドッキングも極めて容易で、誘導適合効果（インデュースドフィット効果）などもまともに取り扱えます。 リビジョンD1では誘導適合効果を超えた大きな構造変化を取り扱える新たなフレキシブルドッキングアルゴリズムが搭載されており、既存のスタティックおよび誘導適合効果を考慮したフレキシブルドッキングアルゴリズムと併用して利用できます。なお、本アルゴリズムはアポ体でホロ体のドッキングモードを再現させるという複数の顧客事例で検証済みです。 誘導適合効果を超えた構造変化を取り扱えるフレキシブルドッキングアルゴリズムで探索済みの化合物データベースを再探索することにより、新規骨格を有する高活性なリードもしくは医薬候補化合物がヒットしてくる可能性があります。 下図は内部構造（フェニルアラニン残基）によって完全に潰された（占有された）アポ体の潜在的な基質結合部位に対して全自動、全く主観なしにタンパク・化合物フレキシブルドッキングシミュレーションを実施した結果（赤色のボール&スティック）です。比較のため、結晶構造解析されたホロ体中での基質（青色のボール&スティック）を重ね合わせています。なお、ホロ体ではフェニルアラニン残基並びにその周囲の主鎖構造は全く異なった位置に移動します（タンパクに関する詳細）。
リビジョンD1からは全自動生体高分子・ペプチドドッキングについても許容範囲のシミュレーション時間内で実施可能です。 現行ではペプチドのコンフォメーション探索は低分子と同じ方法のみとなり、現実的には複数の安定コンフォメーションの初期構造に対して個別に実施することになります。なお、今後ペプチド用安定コンフォメーション探索アルゴリズムも搭載する予定です。 下図はH鎖とL鎖から成る抗体分子とアミノ酸8残基から成るペプチドとの複合体構造についての再ドッキングの結果です（左は全体図、右は拡大図）。ペプチド認識部位はL鎖とH鎖にまたがっています。赤色のボール&スティックがシミュレーションから得られた相互作用エネルギー最安定の複合体構造、青色のボール&スティックが結晶構造解析された実験結果で、両複合体構造はほぼ一致しています。また、本検証ではペプチド認識部位の残基（CPKカラーのボール&スティック）およびその周辺の水分子（赤色のボール）をフレキシブルに取り扱っています。
下図はDocking Study with HyperChem, Rev. C1を用いたDNAとマイナーグルーブバインダーとの再ドッキングの結果です。紫色のボール&スティックが結晶構造、緑色が最安定複合体構造です。なお、ドッキングに使用した核酸分子システムはHomology Modeling Professional for HyperChem, Rev. C2で精密化しています。
生体高分子−リガンド複合体形成部位、リガンドのファーマコフォア、およびリガンドのスキャッフォルドまでも高精度に予測する究極の創薬支援技術PIEFIIを搭載しています。 得られた複合体構造の閲覧には洗練された専用多機能ブラウザー、Dock Viewer、が利用できます。 ドッキングに利用する化合物の初期構造は付属のMol Dimensionが自動的に準備します。もちろん、HyperChemで直接描画して用意した化合物や、X線結晶構造解析などの他の手法で用意した化合物の構造も利用できます。なお、ドッキングに利用する化合物のサイズに制限はありません。 Mol Dimensionが用意した全試行化合物の3D構造は専用の分子ビューア、Mol Browser、で閲覧することができます。 ドッキングに必要なトーションや環構造などあらゆる化合物情報はDocking Studyモジュールプログラムが自動的にアサインします。また、用意されているインターフェイスを利用することで、評価したいトーションだけを利用したコンフォメーション探索や、各トーションに個別の回転角を利用したコンフォメーション探索などの設定も瞬時に準備できます。 分子の表示はHyperChemバージョン7.5以降であればHyperChemのOpenGL機能をフル活用できます。複合体構造を閲覧しながらデモンストレーションや文献のフィギュアレベルの美しさで自由にそして完全自動でレンダリングされます。リガンド結合部位などの複合体形成部位に分子表面（ファンデルワールス表面）を表示しながら、ヒット化合物の閲覧作業ができます(左図はメッシュ表示、右図はドット表示)。 安定複合体を採用したヒット化合物の分子軌道、電荷密度や静電ポテンシャルなどの電子状態を様々な表示形式でレンダリングしながら閲覧作業ができます。左図では最安定複合体を形成したヒット化合物のHOMOを表示し、同時に天然リガンド（白のチューブ）と結合部位（キャビティー）の分子表面（黒のメッシュ）も表示しています。右図ではHOMOの代わりに静電ポテンシャルを半透明で同時に表示しています。なお、別に、ヒット化合物と標的タンパク質分子との複合体構造に対する高レベル量子化学計算を用いた詳細な解析はONIOM Interface for Receptorで可能となります。
パラメータファイル等の編集作業やコマンドライン作業を一切必要としません。ファイル管理はプログラム側が行います。デフォルト設定を利用する場合は、本プログラムを立ち上げて数秒でドッキングシミュレーションが開始できます。プログラムが使用するすべのパラメータが完全GUIベースで自由に設定でき、これらパラメータがバーチャルスクリーニング用に開発した様々な高速化手法のパラメータとともにドッキングシミュレーションの流れで配置されています。このため、初心者でも最先端の創薬研究が導入したその日から抵抗なく実施できます（付属マニュアルは実践的なチュートリアルをもちいて全ての機能を紹介しています）。
比類なき、最先端技術 三次元格子点（グリッド）アルゴリズムを用いていないため、急激に落ち込んだポテンシャルエネルギーなどに起因する重要な相互作用エネルギーを見逃すこともなく、また、グリッドアルゴリズムを採用するプログラムで実施されるような結合部位の一部の制限のある構造とのエネルギー計算ではなく、生体高分子システムに含まれる全ての分子、原子を対象に、何らエネルギー計算を簡略化しません。こうした優位性はPIEFII技術により可能となりました。結果的に、計算精度を犠牲にしたりあるいは近似したりしないことから、極めて精度良く安定複合体構造を得ることができます。また、三次元格子点アルゴリズムに特有のプローブ原子等を用いた前処理等も必要なく、これに伴う生体高分子側の制限等も全くありません。グリッドアルゴリズムに対する実際の優位性については後半の図およびFAQで具体的に示します。 ドッキングに使用できる力場として、HyperChemの高信頼性バックエンド計算エンジンが搭載するUnited AtomおよびAll Atom条件下のMM+（MM2改良力場）、Ambers、Amber2、Amber3、Amber94、Amber96、Amber99、OPLS、BIO+83、BIO+85、CHARMM19、CHARMM22、CHARMM27をサポートしており、ドッキングスタディプログラムの中でもこれほどの力場をサポートするものは本プログラムのみです。また、United AtomとAll Atom条件を同時に使用することができるだけでなく、これら条件の境界をボタン操作だけで様々に変更可能です。 ドッキングに用いる化合物の各コンフォメーション毎（構造最適化後）に任意の半経験分子軌道法（CNDO、INDO、NMDO、MINDO3、NMDO/d、PM3、AM1）、により原子電荷がアサインでき、この原子電荷でドッキング後の一連の構造最適化を実施することができます。この機能により、既存システムで唯一、構造変化に伴う電子の再配置を考慮したドッキングシミュレーションが可能です。 その他、HyperChemに搭載されているすべての極小化アルゴリズム（Steepest Descent、Flether-Reeves、Polak-Ribiere、Newton-Raphson）、カットオフや1-4スケールファクター等の力場計算セッティング、シミュレーションにおける各ステップの構造最適化計算の最大サイクルやRMS勾配の閾値設定等もすべて完全GUIベースで自由に変更可能です。距離依存もしくは距離非依存の誘電率を利用して様々な溶媒和条件から真空条件でドッキングシミュレーションが実施できるため、基質結合部位が生体高分子表面上（溶媒接触表面）にある場合でも生体高分子内部（キャビティー）にある場合でも安定複合体構造を高精度に相互作用エネルギー評価できます。さらに、Homology Modeling Professional for HyperChemのGaussian InterfaceおよびONIOM Interfaceと組み合わせることでQM:MM的なドッキングあるいは高レベルab inito量子化学計算を用いた複合体解析（力場計算では取り扱えない結合生成や遷移状態解析あるいは励起状態解析）が可能となり、他に類をみない先進技術が利用できます。 生体高分子側のフレキシビリティはリガンド結合部位周辺残基や水素原子のみに適用することも、あるいは生体高分子システムを構成する水分子、低分子や他の生体高分子などの所望の部分構造または全体構造に適用でき、シミュレーション直前に選択ツールにて画面上の構造を選択するだけで設定が完了します。 生体高分子側はプロテインデータバンクから提供されるデータを編集することなく、そのままドッキングに利用することも可能です。また、複数分子にまたがる結合サイトでも極普通にドッキングシミュレーションできます。さらに、金属原子、低分子、他の生体高分子から成る複雑な分子システムとのドッキングでもHomology Modeling for HyperChemの分子エディタモジュールプログラムを介することで高精度に可能となります。もちろん、ドッキングシミュレーションは生体高分子モデリングあるいは生体高分子結晶構造の精密化とシームレスに並行して実施できるため、基質結合部位構造を微調整、検証しながら、ドッキングシミュレーションを実施することも極めて容易です。 相互作用エネルギーの各エネルギー項と活性データの重回帰分析を通して、相互作用エネルギー評価をGUIベースで自由にスコアー化することができます。 リスタート機能をサポートしており、計算精度を損なうことなく、計算途中から再スタートあるいは途中構造からドッキングシミュレーションを開始できます。この機能を利用することでドッキングシミュレーションをバッチ化することが可能となります。トーション数が10を超える非常にフレキシブルな化合物との精密なドッキングシミュレーションを必要とする場合などに有効です。 次世代創薬支援技術、PIEFII技術により、非三次元格子点アルゴリズムで一過程中に複数回の構造最適化を実施しているにもかかわらず、シミュレーションは高速です。リビジョンD1の簡易スクリーニングモード（ヒット後は構造最適化を複数回実施）のデフォルト条件では、化合物ライブラリにもよりますが、標準的なサイズの生体高分子に対して1CPUあたり1時間で数千化合物をスクリーニング処理する能力があります。* * 1万化合物をスクリーニングするにはUltimate版もしくは簡易スクリーニングオプション追加搭載版を利用する必要があります。 本プログラムはドッキングシミュレーションの正確さを追求したアルゴリズムとなっていますが、バーチャルスクリーニング用に開発した様々な高速化手法（例えば、試行化合物のコンフォメーション対策ではルーズコンフォメーション探索機能やコンフォメーション安定性テスト機能など）も同時に利用可能となっています。 リビジョンB1からは1タスクあたり最大1万化合物までのin silicoスクリーニングに必要な全ての機能を搭載したマルチ化合物対応版も利用できます。また、リビジョンC1からはスクリーニングオプションを追加することで実質上化合物数に制限のない簡易スクリーニングが実施可能です。 さらに、上記の先進技術に加え、世界初、ab initioで生体高分子−リガンド複合体形成部位、リガンドのファーマコフォア、およびリガンドのスキャッフォルドまでも高精度に予測する究極の創薬支援技術、PIEFII技術を搭載しています。 下図はヘムタンパクのチトクロムＣからプロトポルフィリンを除去した後に、該タンパクに対してDocking Study with HyperChemに搭載されるPIEFIIプログラムを実施した結果です（上面図と側面図）。左から２個目の図が予測された重原子位置です。予測重原子位置と実際の複合体構造の重ね合わせから（右から２個目の図）、プロトポルフィリンの結合位置のみならずプロトポルフィリンのスキャフォールドならびにファーマコフォアが見事に再現されているのが分かります。さらに、プロトポルフィリンにおけるカルボキシル基の位置やそのコンフォメーションまでも正確に再現しています。仮に本タンパクの補酵素が未知であった場合にでも、PIEFIIによる予測の上面図と側面図からそれがポルフィリンであることは容易にわかります。PIEFII技術に関しては詳細ページを参照してください。
本プログラムを用いたドラッグデザイン方法論および論理的リガンド設計のページが利用可能です。
下図はタンパク・リガンドフレキシブルドッキングを用いた天然リガンドの再ドッキングの結果です。化合物については完全なコンフォメーションサーチを実施し、タンパクシステムについては基質結合部位の一部の残基をフレキシブルに取り扱っています。映像中、実際の結晶構造におけるリガンドを赤色のボール＆スティックで、ドッキングに使用した化合物を緑色のボール＆スティックで示しています。また、フレキシブルに取り扱った残基をチューブで表示しており、レセプターの誘導適合、インデュースドフィット効果がシミュレーションに反映されていることが確認できます（ドッキングシミュレーションで得られた個々のレセプターの座標はあらかじめ重ね合わせてあります）。
下図はDocking Study with HyperChem（左）とグリッドアルゴリズムをベースとする既存システム（右）との比較です。いずれもデフォルト設定での結果であり、スコアではなく相互作用エネルギーそのものを比較しているのためにプログラムの性能差が明確に現れます。ヒット数、正解率、構造活性相関係数いずれもにおいてもDocking Study with HyperChemが圧倒的な優位性を示しています。Docking Study with HyperChemと既存のドッキングプログラムの詳細なアルゴリズムの比較に関してはFAQを参照してください。
Docking Study with HyperChemは基礎研究の現場のみならず、リード探索から医薬候補化合物最適化の現場にわたる幅広い分野で、その真価、具体的成果を示しています。
販売実績 国内製薬企業、国内ライフサイエンス企業、国内大学研究機関 受託研究実績 国内製薬企業 共同研究実績 国内医学系大学研究機関
パンフレット（PDFファイル：5MB） 旧リビジョンのパンフレットです SBDDソリューション資料（PDFファイル：2MB） New 2008/5/28
製品紹介論文 Molecular Science, 1, NP004, 2007
成果論文 Science. 2008 Feb 1;319(5863):624-7
世界が認める最強の分子モデリング環境 HyperChem back-ended
モジュールプログラム Docking Study
* 最大同時予測可能原子数500原子、約40残基 ** プログラム自体に制限はありませんが、実際に利用できる数はDocking StudyまたはMol Dimensionモジュールプログラムに依存します。
追加オプション Docking Studyモジュール： 簡易スクリーニングオプション（化合物数無制限）* Mol Dimensionモジュール： 化合物数変更オプション* PIEFIIモジュール： 最大同時予測可能原子数変更オプション * 分散処理には対応していません。分散処理を利用するにはVirtual Screening Systemが必要になります。
推奨最小システム構成 プロセッサー: インテル Pentium III, Pentium 4, Celeron, Core2DuoおよびXeon （推奨2GHz以上、AMDプロセッサは未確認） オペレーティングシステム: マイクロソフト Windows 98, NT4, 2000, XPおよびVista*（推奨WindowsXPおよびVista） メモリー (RAM): 256 MB (推奨512 MB以上) モニタ： XGA以上（推奨SXGA以上） グラフィックスボード：OpenGL対応ボード** その他: HD (30 MB：インストールに必要な容量); CD-ROMドライブ; マウス；ネットワークインターフェイス * Windows Aero機能を利用してアクティブウインドウ以外を操作しようとした場合にHyperChemとのコミュニケーションが一旦中断される場合があります。 ** Windows Vistaでは Aero機能有効時にグラフィックスドライバが最適化されていないと極端な描画速度の低下および二次構造が表示できないなどの問題を招く場合があります。
必要なソフトウェア HyperChem*: 6.x/7.x/8.0x (Windows版；学生版は未確認) HyperChem 5.xでは低分子化合物の力場パラメータが不足するため、推奨されません。 TclPro1.2: Docking Study with HyperChemの使用にはTclPro1.2(Windows版)が必要です。TclPro1.2はウェブ上から無料で入手できます。 * HyperChem version 6.xのAmbers、Amber2、Amber3、BIO+83、BIO+85では低分子用力場パラメータが不足する場合があります。
備考 Docking Study with HyperChemはTcl/Tkプログラム（主にインターフェイス）といくつかの32ビットWindowsアプリケーションからなるソフトウェアパッケージです。 本ソフトウェアパッケージはTclPro1.2コンパイラーでコンパイルされています。そのため、ソフトウェアパッケージの使用には、パッケージのインストールに先立って、TclPro1.2のインストールが必要です。 充実したオンラインヘルプがソフトウェアパッケージの個々のプログラムから使用できます（英文）。 全機能を実践チュートリアル形式で紹介した日本語版ユーザーマニュアル（同種既存システムのマニュアルはもちろん、文献、書籍からも絶対に得られない最先端ノウハウを満載し、文章だけで約90ページにわたる詳細解説）が付属します。 重要：本ソフトウェアパッケージをインストールするにあたり、まずシステムにHyperChemとTclPro1.2がインストールされていることを確認してください。このパッケージにはHyperChemは含まれていません。
* HyperChemはHypercube, Incの登録商標です。 ** 本製品の開発にあたり、Hypercube, Inc.の承認済みです。
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